第一章 新型疫苗

　　妮娜來找我是為了「預防阿茲海默症」，她說她的祖母從一九六○年代開始失智，她的母親則在年僅五十五歲時，發現自己說話時總想不到正確的詞，還喪失了簡單運算能力，例如計算小費應該給多少。之後情況開始惡化，被診斷出阿茲海默症。妮娜想避免同樣得到這個疾病。她先前從專家口中得到的標準說詞是，「沒有任何方法能預防、逆轉或延緩阿茲海默症」。

　　如同七千五百萬美國人一樣，她帶有一組阿茲海默症風險基因ApoE4 序列。她的ApoE4 基因很有可能是從外婆和母親遺傳來的，此基因大概也是她們開始失智的最大遺傳性因素。妮娜過去也被診斷出體內的維生素B12 偏低、維生素D 也低。

　　雖然她只有四十八歲，基本上無認知障礙主訴，只覺得自己總是「愛操心」，但是她的MoCA 評估（蒙特利爾認知評估，Montreal Cognitive Assessment 的縮寫）分數卻不理想。這是一種簡單、快速的篩檢測驗，用來評估各類型的大腦功能，如記憶力、組織能力、運算能力，以及語言能力。MoCA 評估滿分是30分，大部分的人會得到28 至30 分，但妮娜只得到23 分，表示她已經有輕度認知障礙（Mild Cognitive Impairment, MCI），也就是阿茲海默症的前期。後續的神經心理測驗，也確認她罹患輕度認知障礙，表示她已經開始走上母親與外婆不幸發展成失智症的道路了。

　　她開始加入我和我研究團隊發展出的「ReCODE」（reversal of cognitive decline，意即逆轉認知退化）療程。幾個月後，她發現自己有了很大的改變。她說：「開始康復之前，我完全沒發覺我原本的思考能力變得有多糟。」最後她在MoCA 評估裡得到滿分30 分，之後也持續保持這樣的進步狀態。她發電子郵件給我：「非常感謝您給我機會參與這項療程。這真的救了我一命，我會永遠感恩。」

　　你或許在想：「妮娜確實改善了，但那是因為她只是早期的認知衰退。萬一她已在阿茲海默症晚期會怎樣呢？」讓我分享克勞蒂亞的故事吧。

　　克勞蒂亞是一位七十八歲的女性，有認知衰退，最後發展到重度阿茲海默症。她當時MoCA 的評估分數是零分。她無法交談，只有偶爾迸出「是」或「不是」。她無法騎腳踏車、無法自己穿衣服，也無法照顧自己。評估她之後，我們客製出一個計畫，針對誘發她認知衰退的因素進行一系列療程。她的評估指出有一些之前未被察覺到的誘發因素，包括因黴菌所產生的黴菌毒素。雖然她的基因檢測呈現陰性，卻顯示有胰島素抗性。她的主治醫師是優秀的瑪莉．凱．羅斯（Mary Kay Ross）醫師，專門治療有生物毒素（biotoxin）暴露的病患。她的治療包括，避免接觸誘發物，讓排毒機制最佳化，調整個人化飲食，也開始採取各種不同的突觸（synaptic）支持性療法。開始這樣的治療時，克勞蒂亞的狀況時好時壞，然而，歷經四個月後，她的狀況開始改善了；她漸漸恢復說話能力，重新開始寫電子郵件，能自己穿簡單的衣物，騎腳踏車，甚至與丈夫共舞。

　　她的先生寫信給我們說：「今晚，我們出門散步時，她謝謝我帶她出門，讓她能觀察周遭事物。她指出許多事物，包括夕陽餘暉下的粉色雲朵。後來我們坐在一起聊天，我念了每一篇部落格文章給她聽，向她解釋每一步我們都經歷了什麼。她就跟我說：『看來，我以後應該沒問題了，也能再度享受生活了。』」

　　我要先提醒一下，克勞蒂亞的狀況其實是個例外而不是常態；一般而言，愈早開始進行這套計畫，成效可能會愈好，反應也可能更完整。如同從克勞蒂亞的案例中看到的，即便症狀到了很晚期，最後狀況都還是確實有改善。再說，這樣的進步，乃至於任何形式的進步，在幾年前都還是連想都不敢想的，對許多仍在追求標準化、單一藥物治療的人而言，更是難以想像的事情。

　　讓我們再回頭談談妮娜的情況：妮娜目前仍繼續採取這種二十一世紀形式的阿茲海默症「新型疫苗」，也就是一種個人化的精準醫學計畫，針對造成阿茲海默症的生化參數（biochemical parameter）進行分析與處置。這個二十一世紀的「疫苗」不只能預防，還能在早期逆轉疾病，這可是二十世紀注射式疫苗做不到的事。且不僅如此，除了預防與逆轉，它更能強化任何年齡層的認知能力。不論你是四十幾歲、八十幾歲，甚至是二十幾歲，利用這裡所描述的計畫，都能加強你的認知能力、讓你的注意力與工作能力達到最佳、增強記憶力，並且改善說話的能力。

　　妮娜的經驗給我們上了重要的一課：認知衰退往往是偷偷上身。諾貝爾獎得主理察． 費曼（Richard Feynman）， 他被喻為二十世紀後半的愛因斯坦，就曾因為硬腦膜下血腫（subdural hematoma，一個擠壓到腦部的血塊）出現認知衰退的症狀。血塊被移除之後他的聰明才智都回來了。他當時就說，自己往往很難察覺到自己的認知開始衰退。這些複雜的慢性疾病就像一條大蟒蛇，當牠們纏住你時，你可能很多年都沒感覺到牠正在勒著你⋯⋯但牠會一圈一圈地纏繞住你。你可能偶爾感覺自己老了，或是忘記自己車子停在哪，但你又會覺得，大家不都是會這樣嗎？即使是醫師也看不出這緩慢進行的收縮。直到你罹患末期絕症了，一切都已太晚。

　　不過，這裡有個好消息：複雜型疾病的阿基里斯腱我們在發病前好幾年就能看到它的徵兆，因此我們有很多時間可以預防（好啦，我知道大蟒蛇沒有腳跟，但你知道重點是：我們可以及早克服這些疾病），只要我們有心觀察。

　　如果我們的醫師未能適當地評估、預測並預防認知衰退，我們也就無法採取關鍵的預防行為，這會導致我們許多人──「噢，我們知道問題在哪，這很常見。這就是『車子壞掉症』，老車很常出現這樣的毛病。沒有人知道原因，也沒有辦法修好──你的車子就要報銷了。」當你眉頭一皺，繼續問這位專家，他會不會做些檢測來判斷發病的根本原因，專家會回答：「不會，我們不做那種檢測，因為健保不給付。」這就是為什麼我會建議，就像我們都知道年過五十歲要去照大腸鏡一樣，年過四十五歲就要（或是過了這年紀就盡快）進行「認知鏡檢查」（cognoscopy）──這是一套血液檢測與一項簡單的線上認知評估測驗，讓我們知道該如何預防認知衰退──才能讓阿茲海默症成為罕見疾病，因為它本該如此。

　　所以，讓我們來看看阿茲海默症到底是怎麼一回事：我們該如何認識它，為什麼它這麼普遍，以及最重要的，我們能如何預防並確實逆轉認知衰退、保持治療後的進步狀態，如同我們好幾百位完成療程的病患那樣。我與實驗室同事們已經研究這疾病超過三十年了。二○一一年，我們提出第一個阿茲海默症的全面試驗。我們研究的結果顯示，我們必須針對誘發疾病的多重因素進行評估，才能著手處理觸發疾病的隱形因素，而不是採取一般的單一藥物（monotherapy）療法，因為那種療法不斷失敗。不幸的是，這項試驗被研究倫理審查委員會（IRB）拒絕了，因為他們認為療程太複雜，也未遵循只測試單一藥物或療程的標準。我們的反應當然是告訴他們阿茲海默症不是單純的單一變因疾病，因此不適用標準的單一藥物治療方式。可惜，我們的抗議無效。

　　我們多年來的實驗室研究為什麼會歸結出這麼非典型的療程呢？因為我們發現一個真正的範式轉移，一個能改變我們預防並逆轉認知衰退（以及延伸出來的其他神經退化疾病，還有大部分的慢性複雜型疾病）的方式──不是單顆的銀彈，而是銀霰彈。

　　現在的情況是這樣： 與阿茲海默症有關的理論非常、非常多；有人說是因為自由基或鈣，或鋁，或汞，或類澱粉蛋白（amyloid），或濤蛋白（tau），或普利昂蛋白（prions），或是因大腦的糖尿病（第三型糖尿病），或是細胞膜破壞，或是粒線體（mitochondria，細胞的能源中心）損傷，或是腦部老化等等，各種觸發因素族繁不及備載。但沒有任何一種理論能提供有效的治療方式，即使我們花了上兆美元進行臨床試驗與藥物研發。

　　相較之下，我們的研究結果發現了預防及治療阿茲海默症的方法：阿茲海默症的核心是一個分子開關，稱作「類澱粉蛋白前驅蛋白」（amyloid precursor protein，以下簡稱APP），從腦細胞表面突出。APP 會根據其所處環境，呈現兩種截然不同的反應。請把自己想像成「大腦共和國」（MyBrainistan）的總統。當你的國家風調雨順、國泰民安時，國庫充盈，沒有失控的通貨膨脹，也沒有天大的汙染災難要處理；天時地利人和，所以你要為自己的國家興建並維護基礎建設。因此，你發出適當的行政命令，興建新大樓，發展出新的互動模式，國家網絡也隨之擴展。這就如同發生於你大腦的狀況，當你的腦部獲得充足的營養、荷爾蒙與生長因子（所謂的國庫充盈），身體裡沒有病原體或相關的發炎症狀（沒有在打仗），你也沒有胰島素抗性（失控的通膨），也沒有暴露在毒素之下（沒有重大的汙染）的時候。此時，你的APP 會發出滋養信號，這個信號是利用一種稱為「蛋白酶」（proteases）的分子剪刀（molecular scissors），在APP 一個特定的α- 位置下刀裁剪，進而產生出兩個有滋養與維護功能的片段（peptides，稱為「胜肽」）：sAPPα與αCTF。這時候會發出「成突觸」（synaptoblastic）的訊號（希臘文的「發芽」或「產生」），也就是下令製造大腦裡掌管記憶力與整體認知的神經元突觸（連結）。

　　現在，再試著想像，你在「大腦共和國」第二任期時，局勢有了改變。國庫開始吃緊，所以你不能繼續建造或修葺基礎建設；入侵者跨越邊境，所以你發射汽油彈殺死進攻的敵人；平和時期發生的通貨膨脹，讓財政部要花更多錢才能資助經濟成長；脆弱的基礎建設導致汙染變得嚴重，所以你還需要清理這些汙染。這就是腦部罹患阿茲海默症時，以及認知衰退開始、直到演變成全面性的阿茲海默症時的情況：缺乏營養、荷爾蒙與滋養因子的支持，因此需要開始縮減；那些與阿茲海默症直接相關的類澱粉蛋白，就是用來抵抗微生物與發炎碎片的物質，它們簡直就像燒夷彈般堅壁清野；胰島素抗性的意思則是，身體分泌的胰島素無法有效讓神經元存活（胰島素一般是腦細胞強而有力的支援分子，在培養皿培養腦細胞時，要確保細胞的健康與活力，胰島素是必不可少的）；如汞之類的毒素，也會緊緊被類澱粉蛋白束縛。為了對抗這些攻擊，APP被裁剪的部位就會不同，不是位在狀態良好時的α-位置，而是會在另外三個部位：β-位置、γ-位置、凋亡蛋白酶位置（caspase site）。因此會產生四個胜肽片段。你可以想像這四個片段（就像《啟示錄》中的末日四騎士），會發出縮減而非滋養的訊號。這叫做「破突觸」（synaptoclastic，來自希臘文中的「破壞」）訊號，會使腦部失去突觸。

　　再讓我們回到大腦共和國，你可以想像自己又選上第三任期的總統（對，大腦共和國可以連任三次！），但你的國家已經一分為二，變成北大腦共和國與南大腦共和國，你可以選擇當其中一個國家的領導人，你會想選哪一邊呢？北大腦共和國是一個好戰的國家，他們決定把資源用在防禦（以及發動攻擊），而南大腦共和國則把資源放在研究與發展。因此，每個國家都有自己特定的優勢與劣勢。這就是遺傳影響阿茲海默症罹患機率的方式：雖然有許多基因會影響患病的風險，但是最常見的遺傳風險是一個獨特又奇妙的基因，叫做ApoE基因（載脂蛋白E）。你有一對基因，一個來自母親、一個來自父親，你可能沒有ApoE4這種高風險基因；也可能你只有一個，或是有兩個。

　　美國將近四分之三的人、近二．四億的人口沒有這個基因（我們大部分的人是ApoE3/3，意思是有一對ApoE3基因、零個ApoE4基因），這樣我們一生當中罹患阿茲海默症的風險機率是百分之九。然而，將近四分之一，也就是超過七千五百萬人，有一個ApoE4基因，導致一生中患病機率大概會變成百分之三十。最後，我們少數一部分的人（只有大約百分之二，或少於七百萬美國人）則帶有一對ApoE4基因，因此一生有很高的機率（超過百分之五十）發展出阿茲海默症。本書Part II會分享茱莉的經驗；她是一對ApoE4基因的帶基因者，也出現過重大的認知衰退症狀，但她現在的恢復狀況讓她能為本書貢獻非常寶貴的資訊。

　　如果你帶有ApoE4基因，你就是北大腦共和國的領導人，你會把資源都用來抵禦外敵，因此能防止入侵者侵犯領土。帶有ApoE4基因的人能抵抗寄生蟲與其他感染源，因此在骯髒的環境下更有生存優勢。事實上，據說讓我們祖先，那些早期的原始人類，從樹上下來、行走在稀樹草原，腳底被扎著卻沒有被感染導致危及性命，很重要的原因之一，就是與ApoE4基因有關的抵抗力。這點與ApoE4曾是原始人類最原始的ApoE基因的論點契合。直到二十二萬年前ApoE3基因才出現。換句話說，我們的祖先都是ApoE4⁄4的帶原者，我們從原始人類演化至今，百分之九十六的時間都是這樣的基因樣貌。人類有能快速對抗發炎的反應能力，雖然對於吃生肉、療癒傷口是好事，但是經年累月之下，身體的代價是，我們罹患發炎症狀相關疾病的風險增加了，例如阿茲海默症與心血管疾病。

　　如果你沒有ApoE4基因，你會是南大腦共和國的領導人。你會把資源放在研發與發展上（也就是較少發炎、代謝比較有效率，也更長壽）。不帶有ApoE4基因的人，比較難對抗掠食者如寄生蟲的入侵，但如果能避開這些外憂，讓發炎程度較低，等於是讓罹患阿茲海默症與心血管疾病的機會也較低，平均壽命也會多幾年。

（本文經摘譯，完整全文請見書內）